Klondajk-med.ru

Клондайк МЕД
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Долговременная потенциация

Долговременная потенциация

Долговременная потенциация (ДВП) — это сохраняющееся несколько часов (на препарате) или несколько дней и даже недель (на целом организме) увеличение синаптической передачи, вызванное короткой высокочастотной стимуляцией синаптического проводящего пути, или же парной пресинаптической активацией с постсинаптической деполяризацией. Прямые доказательства способности синапсов мозга изменять эффективность под влиянием повторяющейся стимуляции были получены Т. Блиссом и Т. Ломо (1973). Повторная высокочастотная стимуляция перфорантного пути, который исходит из эн-торинальной коры, является причиной стабильной и долго длящейся эффективности синаптической передачи в дендритах гранулярных клеток зубчатой извилины гиппокампальной фармации. ДВП была идентифицирована в большом количестве областей мозга и предполагается, что это одна из возможных клеточных моделей, лежащих в основе некоторых форм обучения.

Установлено, что ДВП состоит из совокупности многих процессов. Хотя первоначально ДВП наблюдалась in vivo в гиппокампе кролика, впоследствии она была описана и для нейронов гиппокампа на срезах, и оба препарата используются по сей день. ДВП может быть вызвана многими способами, но наиболее распространенной техникой является использование высокочастотной тетанизации (10 залпов по 200 Hz в течение 75 мс при межпачечном интервале 10 с in vivo, или 100 Hz в течение 1 с, повторенная 3 раза с интервалом 20 с in vivo).

Каковы тонкие механизмы, обеспечивающие развитие долговременной потенциации и длительной гетеросинаптической депрессии (LTD)? Глютаматные рецепторы были идентифицированы как важные посредники в парадигмах обучения и памяти, а также как важная часть механизма синаптической пластичности, такой как LTP и LTD. Активация глютаматовых рецепторов оказалась существенной для индуцирования и поддержания гиппокампальной ДВП in vivo и in vitro. Это приводит к предположению о том, что гиппокамп играет заметную роль в пространственном, а не в дискриминационном обучении и о том, что глютаматовые рецепторы могут участвовать в процессах передачи пространственной информации через гиппокампальный механизм. Хотя понимание клеточных механизмов нейронной пластичности и фармакологии обучения и памяти существенно продвинулось, все еще не хватает данных о том, чтобы сказать что LTP является субстратом для некоторых форм обучения. Однако кажется разумным утверждение, что найденные механизмы обеспечивает многие, но не все качества обучения при LTP, и было бы интересно в дальнейших исследованиях приблизиться к пониманию неразрешенных проблем.

В нейронауках исследование механизмов обучения и памяти ведется в контексте пластичности. Поэтому многие эксперименты имели своей целью идентификацию пластических изменений, которые происходят в физиологии и анатомии мозга, во время поведенческого обучения и запоминания. Так как пластичность стала доступной для исследований на клеточном и молекулярном уровнях, в настоящее время идентифицировано множество механизмов нейронной пластичности, которые, очевидно, вносят свой вклад в разные формы обучения.

Для многих ученых основным изменением при формировании памяти является развитие новых связей. Эта идея была развита Д. Хеб-бом в теорию клеточных ансамблей (1949), где центральное место занимали пластические модификации, происходящие в местах соединения нейронов. Интересы современных исследователей направлены не только на синапсы, но и на механизмы формирования нейронных систем, и на внутриклеточные процессы, опосредующие все электрофизиологические события, регистрируемые микроэлектродами у живых нервных клеток. Уровень развития методов биохимического и моле-кулярно-генетического анализа в совокупности с тонкими микроэлектродными регистрациями электрической активности нейронов создают исключительно благоприятные возможности для идентификации внутриклеточных превращений веществ, которые и составляют материальную основу памяти.

Читайте так же:
Депрессия при переходе на другую работу

Пластичность синапсов

В ходе функционирования синапсы подвергаются функциональным и морфологическим перестройкам. Этот процесс назван синаптической пластичностью. Наиболее ярко такие изменения проявляются при высокочастотной, или тетанической активности, являющейся естественным условием функционирования синапсов in vivo. Например, частота импульсации вставочных нейронов в ЦНС достигает 1000 Гц. Пластичность (рис. 6-10) может проявляться либо в увеличении (облегчении, потенциации), либо уменьшении (депрессии) эффективности синаптической передачи. Выделяют кратковременные (длятся секунды и минуты) и долговременные (длятся часы, месяцы, годы) формы синаптической пластичности. Последние интересны тем, что они имеют отношение к процессам научения и памяти.

Рис. 6–10. Формы синаптической пластичности

Кратковременные формы синаптической пластичности

К ним относятся облегчение, потенциация, депрессия и привыкание.

Облегчение. В процессе активности в синапсах с исходно низким уровнем секреции нередко происходит увеличение амплитуды постсинаптического потенциала (ПСП). Этот процесс — облегчение — имеет пресинаптическую природу и объясняется теорией «остаточного кальция». Согласно этой теории, в процессе высокочастотной активности в пресинаптической терминали наблюдается повышение концентрации Са 2+ , вследствие чего происходит увеличение вероятности освобождения квантов нейромедиатора.

Потенциация, посттетаническая потенциация (сенситизация). Увеличение ПСП при высокочастотной активности может иметь и постсинаптическую природу. Такой вид пластичности связан с повышением чувствительности постсинаптических рецепторов к нейромедиатору и называется потенциацией. Величина ПСП может некоторое время (секунды и минуты) оставаться повышенной и после окончания тетанической активности. Это посттетаническая потенциация (в ЦНС — сенситизация).

Депрессия и привыкание (габитуация). В синапсах с исходно высоким уровнем секреции высокочастотная активность может приводить к уменьшению величины ПСП. Этот процесс — депрессия — связан преимущественно с истощением запаса нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании. Депрессия является одним из механизмов привыкания (габитуации).

Долговременные формы синаптической пластичности

Долговременная потенциация — быстро развивающееся устойчивое усиление синаптической передачи в ответ на высокочастотное раздражение. Этот вид пластичности может продолжаться дни и месяцы (рис. 6–11). Долговременная потенциация наблюдается во всех отделах ЦНС, но наиболее полно изучена на глутаматергических синапсах в гиппокампе.

Существует три основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA (чувствительны к N-метил-D-аспартату), AMPA (связываются с ?-амино-3-гидрокси-5-изоксазолпропионовой кислотой) и каинатные рецепторы. NMDA- и AMPA–рецепторы играют ключевую роль в возникновении и проявлении долговременной потенциации.

Читайте так же:
И закончилась твоя сессия и мечта моя депрессия

Механизм долговременной потенциации

— При высокочастотной стимуляции нейронов гиппокампа выделяется большое количество глутамата, деполяризуется постсинаптическая мембрана и происходит активация NMDA–рецепторов. Значительный кальциевый ток через эти каналы приводит к повышению концентрации ионов Са 2+ в постсинаптическом нейроне.

— Ионы Са2+ связываются с внутриклеточным белком — кальмодулином (Кальмодулин — Ca2+-связывающий белок; связывание с Ca2+ в цитоплазме клеток изменяет его конформацию и превращает его в активатор ферментов, например, фосфодиэстераз или киназы лёгкой цепи миозина в ГМК; регулятор процесса сокращения ГМК и многих внутриклеточных событий). Образовавшийся комплекс активирует фермент — Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу II.

— Са 2+ -кальмодулинзависимая протеинкиназа II фосфорилирует AMPA–рецепторы. После фосфорилирования возрастает их ионная проводимость, что приводит к увеличению постсинаптического ответа на каждый квант нейромедиатора. Кроме того, данный фермент мобилизует дополнительные AMPA–рецепторы из цитоплазмы в постсинаптическую мембрану, что приводит к увеличению квантового состава ПСП.

Долговременная депрессия также возникает в ответ на высокочастотное раздражение и проявляется в виде длительного ослабления синаптической передачи. Этот вид пластичности имеет сходный механизм с долговременной потенциацией, но развивается при более низкой внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .

В заключение приведём данные о продолжительности различных событий, происходящих в синапсах на их постинаптической стороне: из рис. 6–11 видно, что продолжительность процессов имеет широкий разброс — от 1 мсек (деполяризация постсинаптической мембраны за счёт ионотропных рецепторов) до дней (модуляция синаптической передачи).

Рис. 6–11. Сравнительная продолжительность различных событий в синапсах [2]. Логарифмическая шкала.

Синаптическая пластичность

Синаптическая пластичность — это возможность изменения силы синапса (величины изменения трансмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов [1] . Она считается основным механизмом, с помощью которого реализуется феномен памяти и обучения. Этот механизм характерен для всех организмов, обладающих нервной системой и способных хотя бы ненадолго чему-либо научиться. После выброса нейротрансмиттера в синаптическую щель он активирует рецепторы постсинаптической клетки, что приводит к передаче нервного импульса или его ослаблению (в зависимости от природы рецепторов и нейротрансмиттера) [2] .

По продолжительности действия выделяют кратковременную и долговременную пластичность, по характеру — депрессию и потенциацию; таким образом, существует четыре вида синаптической пластичности.

Содержание

Кратковременная синаптическая пластичность

Значительное число различных форм кратковременной (от миллисекунд до нескольких минут) синаптической пластичности было обнаружено практически для всех синапсов организмов различного уровня сложности — от беспозвоночных до человека. Этот вид пластичности считается важным для кратковременной адаптации к сенсорной информации, изменений в поведении, а также кратковременной памяти. Кратковременная пластичность инициируется короткими вспышками активности, которые вызывают временное накопление ионов кальция в пресинаптических терминалах. Вследствие этого накопления происходит изменение вероятности высвобождения нейротрансмиттера из-за непосредственной модуляции биохимических процессов, управляющих экзоцитозом [1] .

Обработка парных импульсов — важнейшая задача кратковременной пластичности. Если клетка получает два импульса, разделённых коротким интервалом, ответ на второй импульс может быть как сильнее (потенциация), так и слабее (депрессия) ответа на первый. Ослабление парных импульсов наблюдается обычно при коротких интервалах времени между ними (меньше 20 мс); наиболее вероятной причиной такого ослабления может являться деактивация потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов или временное уменьшение числа везикул в пресинаптическом терминале [3] . При бо́льших интервалах между стимулами (20-500 мс) во многих случаях отклик на второй сигнал сильнее, чем на первый.

Читайте так же:
Как разобраться в себе выйти из депрессии

Проявление усиления или ослабления парных импульсов зависит от истории синапса. Эти формы пластичности сильно зависят от изменения вероятности высвобождения нейротрансмиттера в ответ на первый сигнал. Если эта вероятность высока, наблюдается тенденция к ослаблению второго сигнала; если же активация синапса одним сигналом маловероятна, разумно предположить, что следующий сигнал увеличит эту вероятность. Манипуляции, изменяющие вероятность отклика синапса на сигнал, могут изменить величину эффекта или даже изменить его характер — например, с усиления на ослабление [4] .

Более долгоживущие формы пластичности возникают после серии стимуляций, произведённых с высокой частотой (судорожной, или тетанической стимуляции). Усиление (augmentation, facilitation) и пост-судорожная потенциация (post-tetanic potentiation, PTP) описывают увеличение выброса нейротрансмиттера продолжительностью от нескольких секунд (усиление) до нескольких минут (PTP). При этом также увеличивается вероятность выброса нейротрансмиттера за счёт накопления кальция в пресинаптическом терминале во время серии стимулов, которое может сочетаться с модификацией пресинаптических белков [3] .

В некоторых случаях судорожная стимуляция приводит к депрессии синаптической связи, которая может продолжаться от нескольких секунд до минут. Обычно этот эффект возникает в синапсах с высокой вероятностью срабатывания, когда судорожная стимуляция приводит к быстрому опустошению запаса везикул или другим проявлениям ингибиторной машинерии [3] .

Долговременная синаптическая пластичность

Впервые идея о связи между получением опыта и изменением синаптической силы была высказана на рубеже XIX и ХХ вв. нобелевским лауреатом Сантьяго Рамон-и-Кахалем. Экспериментальное изучение долговременной синаптической пластичности базируется на постулате Хэбба, сформулированном в 1949 году: «Если аксон клетки А расположен достаточно близко к клетке Б, чтобы возбуждать её, и постоянно участвует в её активации, то в одной или обеих клетках происходят такие метаболические изменения или процессы роста, что эффективность А как одной из клеток, активирующих Б, повышается» [5] . В современной формулировке постулат Хэбба понимается так, что изменение эффективности передачи сигнала в синапсе управляется корреляцией силы, необходимой для активации пре- и постсинаптического нейрона [6] .

Первые экспериментальные результаты, подтверждающие постулат Хэбба, были получены в начале 1970-х годов [7] : многократная активация возбуждающих синапсов гиппокампа кролика вызвала увеличение силы синапса, продолжавшееся несколько часов или даже дней. Это явление получило название «долговременная потенциация» (long-term potentiation, LTP). Позже были открыты другие явления, связанные с синаптической пластичностью, — долговременное ослабление (long-term depression, LTD), гомеостатическая пластичность, метапластичность. Гомеостатическая пластичность, например, представляет собой изменение силы всех синапсов конкретной клетки в ответ на длительные изменения активности, в частности, увеличение силы синапсов в ответ на уменьшение активности сигналов. Этот вид пластичности связан с гораздо большими временами, чем LTP и LTD, и может быть важен при развитии нейрональных путей. Термин «метапластичность» относится к эффектам, связанным с изменением возможности синапса проявлять пластичность [1] . В отличие от кратковременной пластичности, долговременная пластичность связана с экспрессией генов и синтезом новых белков. Наиболее изученными формами долговременной пластичности по-прежнему остаются LTP и LTD в области гиппокампа СА1, которые управляются N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами. Лишь в последние годы были получены доказательства в пользу существования долговременной потенциации ГАМКА-опосредованной синаптической передачи (LTPGABA), происходящей по гетеросинаптическому механизму, но и этот процесс требует активации NMDA-рецепторов в глутаматных синапсах [8] .

Читайте так же:
Как избавиться от депрессии в подростковом возрасте

Естественный нейрон связали с кремниевым через интернет

Ученые создали систему, которая соединила искусственные и живые нейроны через мемристор. Примечательно, что три элемента этого гибрида находились в разных точках Европы и были связаны через интернет. Несмотря на расстояние, сеть функционировала и проявляла свойства живых нейронных систем, например, долговременную потенциацию. Статья опубликована в журнале Scientific Reports.

В основе функционирования мозга лежат нейронные сети. Ключевую роль в передаче, обработке и хранении информации между клетками этих сетей играют синапсы — соединения нейронов. Современные технологии позволяют создавать искусственные нейроны и синапсы, а также соединять мозг и компьютер.

Мемристоры позволяют имитировать такое свойство биологического синапса, как долговременная потенциация: при длительном воздействии одного нейрона на другой передача сигнала между ними становится более эффективной. Это электронные элементы, которые изменяют свое сопротивление в зависимости от того, какой заряд через них протекает.

Группа ученых из Великобритании, Германии, Италии, и Швейцарии под руководством Алексантроу Серба (Alexantrou Serb) из Саутгемптонского университета создала систему, которая с помощью мемристора соединила искусственные нейроны с биологическими и могла передавать сигналы в обоих направлениях. Первый элемент сети — кремниевый нейрон, который представляет собой интегральную схему, состоящую из миллионов транзисторов. Это устройство генерировало электрические импульсы, которые передавались на мемристор, а затем через микроэлектрод — на нейрон гиппокампа мыши, выделенный в культуру. Напряжение, подаваемое на нервную клетку, напоминало возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП), из которых формируются нейронные импульсы в мозге. Такой гибридный синапс назвали синаптором.

Общая схема цепи. AN — искусственные нейроны, MR — мемристоры, ABsyn и BAsyn — синапторы

Alexantrou Serb et al. / Nature Scientific Reports, 2020

Для того, чтобы имитировать свойственную любому синапсу пластичность, на мемристор подавали сигнал через два полюса. Первый служил аналогом пресинаптической стимуляции, на него поступало возбуждение от искусственного нейрона. Второй служил постсинаптическим входом и возвращал на мемристор ответ от биологического нейрона.

Читайте так же:
Один день из жизни в депрессии

Электрическая схема цепи. AN — искусственные нейроны, MR — мемристоры, ABsyn и BAsyn — синапторы, CME — микроэлектрод, BN — биологический нейрон

Alexantrou Serb et al. / Nature Scientific Reports, 2020

Вторая часть системы была создана, чтобы передавать сигнал от живой клетки к кремниевой. Импульсы нейрона регистрировали с помощью метода локальной фиксации потенциала (patch-clamp), далее по микроэлектроду они поступали во второй мемристор и через него на искусственный нейрон. В результате получилась схема-гибрид, которая передавала сигнал от одной кремнивой нервной клетки к другому — живому — нейрону.

Еще большую экзотичность исследованию добавляет то, что элементы системы располагались в разных точках мира: кремниевые нейроны находились в Цюрихе, мемристоры — в Саутгемптоне, а культура мышиных нейронов — в итальянской Падуе. Система использовала протокол UDP для передачи данных через интернет.

Чтобы продемонстрировать свойства синапторов, исследователи решили смоделировать на них долговременную потенциацию глутаматергических синапсов гиппокампа. Первый искусственный нейрон выполнял функцию водителя ритма: он производил электрические сигналы определенной частоты. Мемристоры играли роль постсинаптической мембраны, которая и несет функцию пластичности в мозге. Они были запрограммированы изменять сопротивление в ответ на частоту разряда биологического нейрона, которая регистрировалась через постсинаптический вход. По такому же принципу работают AMPA-рецепторы глутамата клеток гиппокампа. Второй искусственный нейрон сети работал в режиме спонтанной разрядки — он спонтанно выдавал импульсы без заданной частоты, а биологическая клетка через мемристор влияла на его активность.

В результате в ответ на период высокочастотной импульсации, задаваемой искусственным нейроном, живая клетка повышала свою активность и сохраняла ее даже после снижении частоты раздражения. Это приводило также к усилению спонтанной активности третьего элемента цепи. При снижении частоты разрядки водителя ритма развивалась долговременная депрессия, при которой активность как второго, так и третьего нейронов системы снижалась.

Долговременная потенциация (LTP) и депрессия (LTD). Сверху — частота разряда первого нейрона, посередине — второго (биологического) нейрона, снизу — сопротивление мемристора

Alexantrou Serb et al. / Nature Scientific Reports, 2020

Долговременная потенциация (LTP) и депрессия (LTD). Сверху — частота разряда второго (биологического) нейрона, посередине — третьего (искусственного)нейрона, снизу — сопротивление мемристора

Alexantrou Serb et al. / Nature Scientific Reports, 2020

Это первая сеть такого типа, в дальнейшем ее можно улучшать и применять к таким медицинским задачам, как терапия сердечной аритмии, гипертонии, повреждений спинного мозга и болезни Паркинсона.

Свойства мемристоров применяют также для создания чипов, которые можно использовать в машинном обучении. Например, в 2015 году была создана нейронная сеть, состоящая из мемристоров.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector